2018年8月23日，卵巢癌靶向药物奥拉帕利片剂（Olaparib，利普卓）正式批准在中国上市，这是中国上市的第一个卵巢癌靶向新药。奥拉帕利在国内获批用于铂敏感复发性卵巢癌（无论BRCA突变与否）的维持治疗。奥拉帕利也是我国国内上市的首款聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，填补了国内卵巢癌靶向治疗领域近30年的空白！
“沉默杀手”卵巢癌——最复杂最难治的妇科恶性肿瘤
在妇科恶性肿瘤中，卵巢癌发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，位居第三位，但是其5年生存率不到50%，5年复发率高达70%。
由于卵巢癌早期并无明显症状，且缺乏有效的筛查手段，约70%的卵巢癌患者确诊时已是晚期。在过去30年中，卵巢癌的治疗方案一直缺乏新的进展，仍以手术和化疗为主，加之卵巢癌组织学分型众多，传统的治疗手段早已无法满足临床上卵巢癌治疗的巨大需求。
铂类敏感性卵巢癌？复发性卵巢癌？铂敏感复发？铂耐药复发？铂难治？——傻傻分不清
铂类敏感性卵巢癌是指患者经过铂类为基础的化疗方案治疗后，疾病能够达到缓解的卵巢癌。据统计，80%的卵巢癌患者属于这一类。复发性卵巢癌是指经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规足量的化疗后达到临床完全缓解，停药6个月后临床再次出现肿瘤复发的征象。而后者又可分为铂敏感复发和铂耐药复发。
铂敏感复发是指患者初期接受以铂类药物为基础的化疗达到临床缓解，在化疗停止6个月后复发。
铂耐药复发是指患者初期接受以铂类药物为基础的化疗达到临床缓解，在化疗停止6个月内复发。
而铂难治是指从最开始治疗就无法达到疾病缓解，这是临床上更加困难的一种情况。现有证据显示，约70%的卵巢癌治疗后会出现复发，大多数复发性卵巢癌会再次复发，或多次复发。随着复发次数的增加，无治疗间期逐渐缩短，最终发生耐药。初次治疗时，铂耐药比例约占15%左右，大多数患者是铂敏感的，随着肿瘤复发次数的增加，铂耐药所占比例就会逐渐升高，我们对卵巢癌治疗显得越来越束手无策。而如今令人欢欣鼓舞的是奥拉帕利在国内获批用于铂敏感复发性卵巢癌，这为卵巢癌治疗带来了一丝曙光！
PARP抑制剂药物——特有“合成致死”机制
PARP全称为聚腺苷二磷酸（ADP）核糖聚合酶，PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶的抗肿瘤策略。它是第一类利用“合成致死”概念成功获得批准在临床使用的抗肿瘤靶向药物。
“合成致死”简单来讲指的是，当两种不同的基因或蛋白同时发生异常时会导致细胞死亡，而如果这两种基因或蛋白中只有一种异常则不会导致细胞死亡。画个示意图来理理思路：
“合成致死”机制可以靶向作用一系列细胞缺陷，最著名的临床应用就是DNA损伤修复机制。通常认为，肿瘤细胞主要具有两种DNA损伤修复能力：一种是PARP参与的单链DNA修复，另一种是同源重组修复（HDR）参与的双链DNA断裂修复。如果同时削弱肿瘤细胞的两种DNA损伤修复机制可以诱导肿瘤细胞凋亡。
PARP是一个具有多功能酶的庞大家族，其中最重要的是PARP-1。PARP-1通过碱基切除修复机制在DNA单链损伤修复中起至关重要的作用。如果PARP功能被抑制就会导致DNA单链断裂的积累，进而会导致DNA双链断裂。在正常情况下，当DNA双链断裂后可以被HDR机制修复，其中关键蛋白是BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出现突变导致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能，就会引起HDR功能异常。
需要注意的是，虽然PARP抑制剂通常与BRCA1/2基因突变联系在一起，但是为什么适应症上却提到“无论BRCA突变与否”？因为临床研究显示，许多没有BRCA1/2基因突变卵巢癌患者也可能获益。比如，由于其它原因导致HDR缺陷，这些卵巢癌患者就对PARP抑制剂敏感。
为什么批准是铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗？
这不得不提到两个突破性研究成果：Study19研究和SOLO-2研究：
临床试验Study19：证实了奥拉帕利对铂敏感复发性卵巢癌的疗效。参与临床试验的患者都是典型的卵巢癌患者，她们此前都至少完成了二线铂类化疗且疾病都得到了缓解或部分缓解。这时使用奥拉帕利患者组相比安慰剂患者组，无进展生存期（PFS）延长近2倍（奥拉帕利组8.4个月VS安慰剂组4.8个月），疾病进展或死亡风险下降65%。但是这项研究没有区分BRCA1/2基因突变。
临床试验SOLO-2：携带BRCA1/2基因突变且铂敏感复发性卵巢癌患者，维持期间接受奥拉帕利片剂（每天两次，每次300 mg）治疗，PFS显著延长且毒副反应小。
另外，铂耐药复发性卵巢癌有什么进展？
临床试验AURELIA：发现贝伐单抗与单药化疗药物联用（紫杉醇周疗，阿霉素脂质体或者拓扑替康）能显著延长患者PFS。在拓扑替康队列中，接受拓扑替康化疗后贝伐单抗维持治疗组PFS延长了2倍多（贝伐单抗联合拓扑替康组5.8个月VS拓扑替康单用组2.1个月）。但是未见总生存时间显著延长。
临床试验TRIAS：索拉非尼Sorafenib是一种新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。研究纳入不多于二线化疗的铂类耐药复发性卵巢癌的患者，接受拓扑替康化疗后索拉非尼维持治疗组患者无进展生存期显着改善，其中位无进展生存期为6.7个月，而安慰剂维持治疗组为4.4个月。该研究首次提出，铂类耐药性复发的卵巢癌患者接受拓扑替康化疗后索拉非尼维持治疗的总生存期显著延长（索拉非尼组17.1个月VS安慰剂组10.1个月），并且毒副作用可接受。
结语——New era is coming！
未来将会有越来越多的高质量的新的靶向药物或者不同类型靶向药物间联用治疗卵巢癌的临床试验研究完成，将来也会有越来越多的卵巢癌新药进入中国市场，我们也相信会有越来越多的国产靶向新药上市，卵巢癌治疗的新篇章已经打开！
拓展阅读：
1. Ledermann Jonathan,Harter Philipp,Gourley Charlie et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med, 2012, 366(15): 1382-92.
2. Ledermann Jonathan,Harter Philipp,Gourley Charlie et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned RETrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol, 2014, 15(8): 852-61.
3. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: the AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol 2014; 32: 1302–08.
4. Chekerov Radoslav,Hilpert Felix,Mahner Sven et al. Sorafenib plus topotecan versus placebo plus topotecan for platinum-resistant ovarian cancer (TRIAS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2018; (Online)
